Сейф родился в Триполи в 1972 году. Учился за границей, получил степень доктора в Лондонской школе экономики и политических наук. Свободно говорил на английском и немецком.

Сейф всегда был рядом с отцом, выполняя от его имени дипломатические функции. Муаммар Каддафи считал сына слишком ярым сторонником реформ и демократии. Но после свержения именно он попытался оказать сопротивление боевикам, которых поддерживал Запад. "Я отомщу за смерть отца", — поклялся он.

В 2011 году Сейф был арестован временными властями Ливии. В 2015 году его приговорили к смертной казни, но приговор в исполнение приведен не был. Во время заключения Сейф подвергался пыткам и издевательствам. Его выдачи добивался Международный уголовный суд, обвиняя его в "преступлениях против человечности".

В 2016 году Сейф был неожиданно для всех освобожден. В тот момент ряд ливийских противоборствующих фракций решили, что именно он сможет выступить тем, кто прекратит внутренние междоусобицы и принесет в Ливию мир. Жители бывшей Джамахирии с ностальгией вспоминают времена спокойствия и безопасности, когда у власти был его отец. Они видели в Сейфе наследника Каддафи, который сможет положить конец гражданской войне.

Сейф дважды выдвигал свою кандидатуру на президентских выборах в Ливии, но оба раза голосования были отменены. Он оставался в публичном поле, но в последние годы его политический вес заметно уменьшился.

"Политики изнасиловали эту страну, теперь она на коленях, — говорил он о Ливии. — Нет денег, нет безопасности, нет жизни".

"За разрушение Ливии ответственна администрация Обамы, а не правительство моего отца", — отмечал он, призывая все силы объединится. — "Мы как рыбы, а ливийский народ — наше море. Без них мы умрем. Мы черпаем поддержку отсюда: мы прячемся здесь, мы воюем здесь, мы укрепляемся здесь. Ливийцы — наш океан", — говорил Сейф.